Rethinking Science - Diving into skin senescence
연구 동향
최근 항노화 연구에서 가장 큰 이슈가 되는 분야는 노화세포(Senescent cells, SC)를 선택적으로 제거하는 세놀리시스(senolysis)에 대한 연구를 꼽을 수 있다. 이 분야는 사실 기술적으로 아직 성숙도가 한참 부족한 측면이 있는데, state-of-art technology를 추구하는 화장품 산업의 특성답게 새롭게 등장하였다고 볼 수 있다.
1) Activation of ‘endogenous senolysis’ promotes skin regeneration by stem cells.
Yuichiro Ogata, NIPPON MENARD COSMETIC CO., LTD., Nagoya, Japan
노화세포는 노화와 주변조직의 손상으로 인해 다양한 조직에 축적된다. 이에 따라 세놀리시스와 같은 노화세포를 제거하기 위한 전략이 최근 연구되고 있다. 젊은 피부 조직에서는 노화세포가 발견되지 않기 때문에 연구팀은 피부에 노화세포 제거 메커니즘이 존재한다는 가설을 세웠다. 이들의 연구에 따르면 표피의 기저 각질 세포에 의한 세포 경쟁과 진피의 대식세포에 의한 식균 작용(Phagocytosis)을 통해 노화세포가 제거되는 것으로 나타났다. 즉, 노화세포 제거 메커니즘을 규명하기 위해 in vitro 연구를 진행한 결과, 3차원 표피 모델 구축을 위해 인간 각질형성세포(human epidermal keratinoctyes, HEK)를 정상 또는 노화된 HEK와 혼합한 후, 세포 추적기를 빨간색으로 염색하고 세포추적기 양성 HEK의 움직임을 관찰했다. 노화된 HEK가 우선적으로 표피 상부로 압출되는 세포 경쟁 유사 현상이 발생했으며, 이 메커니즘을 분석한 결과, 정상 기저 각질 형성 세포에서 발현되는 JAG1이 인접한 노화세포에서 Notch 신호를 활성화하여 이를 상층으로 밀어내는 것으로 나타났다. 또한, 피부의 주요 면역세포인 대식세포(macrophage)가 노화섬유아세포와 공동배양이 되면 노화세포를 공격하여 없앴다. 대식세포가 포스파티딜세린 수용체 (phosphatidylserine receptor)인 STAB1을 통해 노화세포를 인식하고, 제거한다는 것을 보여주었다. 이러한 내인성 노화세포 제거 메커니즘에 의해 피부의 노화세포가 제거되는데, 이를 ‘내인성 세놀리시스(endogenous senolytic)’라고 부른다.
유전자 발현 분석에 따르면 노화세포 제거 후 성장 인자인 표피 성장 인자(Epidermal growth factor, EGF)와 섬유아세포 성장 인자 2(Fibroblast growth factor 2, FGF2)의 발현이 기저 각질세포와 대식세포에서 각각 증가되는 것으로 나타났다.
또한, 피부줄기세포의 증식을 활성화시켜 노화세포 제거 후, 줄기세포에서 새로운 세포가 생성되는 것으로 나타났다. 그러나, 노화가 진행됨에 따라 노화세포 제거 기능과 줄기세포 내 성장인자 수용체 발현이 감소했다.
연구팀은 이러한 기능을 향상시키는 소재로 Sorbus aucuparia와 Pimpinella anisum을 발견했다. 이 물질들을 함유한 스킨로션을 제조하여 임상 연구를 진행한 바, 피부 노화 개선 효과를 확인했다.
이번 연구는 결론적으로 신체의 내인성 세놀리시스 메커니즘을 기반으로 피부 항상성을 최적화하면 피부 노화가 효과적으로 개선된다는 것을 시사하였다.
2) Next Generation Anti-Aging with Natural Senolytics to Remove Skin Zombie Cells
Budel, Leithe, Personal Care, DSM-Firmenich, Aargau, Switzerland
노화세포(좀비세포)는 노화의 근본적인 원인으로 인식되고 있으며, 이러한 세포의 제거는 놀라운 조직 회춘과 관련되어 있다. 노화세포는 일정량의 손상(예: UV 손상, 산화 스트레스, 텔로미어 단축)을 겪지만, 세포사멸은 겪지 못하는 세포이다. 노화세포는 또한 자신의 역할을 제대로 수행하지 못하고, 유사분열이 비활성화되어 소위 주변 세포에 부정적인 영향을 미치는 전염증 매개체(proinflammatory interleukin류인 IL-1, IL-6), 세포외 기질 분해 분자(matrix metalloproteinases, MMP), 활성 산소종 같은 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype , SASP)이 방출되어(피부) 노화에 해로운 역할을 한다. 그러나, 개인 스킨케어와 노화세포 감소 및 노화 방지 효과 사이의 직접적인 연관성은 대체로 불분명하다.
연구팀은 다양한 스위스 산 식물 추출물들의 노화세포 분해 가능성을 조사한 후, Epilobium fleischeri가 가장 효과적임을 발견했다. 처리된 살아있는 노화세포를 고해상도 4D 홀로토모 그래피 현미경을 사용하여 분석하여 Epilobium fleischeri의 실시간 세놀리틱 효과를 추가로 확인했으며, 처리 후 29시간에 세포 사멸이 크게 증가한 것으로 나타났다. 식물 추출물 Epilobium fleischeri를 처리하면 실제로 배양 기간 동안 용량 의존적으로 노화세포가 크게 감소했다.
또한, 콜라겐 평가에서는 Epilobium fleischeri가 처리된 세포 집단의 경우, 천연 콜라겐 1 수준이 용량 의존적으로 크게 증가(100% 추가)한 것으로 나타났다. 흥미롭게도 Epilobium fleischeri로 처리한 세포는 콜라겐 증폭 능력이 증가한 것으로 나타났으며, 이는 Epilobium fleischeri로 처리하지 않은 대조군에 비해 두 배였다. 이는 Epilobium fleischeri + TGF-β 대 대조군 사이에서 365% 증가를 나타내는 반면, 대조군 + TGF- β는 대조군 대비 165% 증가에 불과했다. 이 데이터는 Epilobium fleischeri를 사용한 세놀리틱 처리에 의한 노화 감소와 Epilobium fleischeri가 없는 피부 노화 마커 콜라겐에 대한 결과 사이의 명확한 상관관계를 보여준다.
실제 인간 피부에 대한 Epilobium fleischeri의 세놀리틱 효과를 평가하기 위해 60세 여성 기증자의 피부 조직에 다양한 농도(0.12, 0.072, 0.024 및 0.0048%)의 Epilobium fleischeri와 50μM Navitoclax(양성 대조군)를 10일 동안 투여한 후, 피부의 전반적인 세포 생존력을 평가한 결과, 10일차에 처리되지 않은 음성 대조군과 처리된 피부 사이에 큰 차이가 없었으며, 이는 세놀리틱 치료에 해로운 영향이 없음을 나타냈다. p16과 p21의 면역염색 분석을 통해서 모두 표피에서 단백질의 발현이 감소되는 것을 관찰했고, 용량 의존적 활성을 나타냈다. 전반적으로, 10일 및 단 4번의 치료 이내에 특정 노화 지표의 감소를 기반으로 명확한 효과를 볼 수 있음을 보여주며, 노화 감소와 피부 이점 사이의 직접적인 연관성에 대한 증거를 추가로 제공했다.
연구팀은 결론적으로 Epilobium fleischeri는 피부 노화 감소 및 개선과 직접적인 연관이 있는 강력한 세놀리틱 성분으로 나타났으며, 차세대 항노화 성분을 대표한다고 제안했다.
3) Multi-omics analysis and integrative approach to evaluate pharmaco-clinical efficacy of a novel combination of active ingredients on senescence and causes of aging,
Hélène Duplan, R&D, Pierre Fabre Dermo-Cosmétique et Personal Care, R&D, Toulouse, France
피부 노화는 내적 요인과 외적 요인의 결과이며, 세포 수준에서 노화세포(Senescent cells, SC)의 축적도 피부 노화에 관여한다고 잘 알려져있다. 노화세포의 분비물(Senescence-associated secretory phenotypes, SASP)은 피부 노화에 관여하는 매개체(chemokine, oxylipin)의 혼합물이며, 이 노화세포를 senotherapeutics라는 치료제를 통해 SASP 감소시키는 전략은 피부 노화를 줄이는 좋은 방법 중 하나이다. 연구팀의 목적은 상호작용적 전문성을 활용하여 특히 6% 나이아신아미드(niacinamide), 0.1% 고분자량 히알루론산(High Molecular Weight Hyaluronic acid, HA) 및 0.1% HA로 구성된 독특한 화장품 제형의 senomorphic 및 노화 방지 특성을 연구하는 것이다.
연구팀은 다중 오믹스(전사체, 대사체 및 메타게놈)를 기반으로 독창적인 약물-임상 접근법을 개발했으며, 42세에서 55세 사이의 피험자 30명을 분석하였다(2개월 동안 하루에 한 번 적용).
연구팀은 화장품 제제가 mRNA, miRNA 및 대사산물 네트워크를 조절하고 피부 미생물군의 다양성을 긍정적으로 조절하며 피부 노화 징후와 상관관계가 있음을 입증했다. 또한, SASP 중재자(CXCL9 및 Oxylipin)를 감소시켜 senomorphic 효과를 측정했다. 이들은 주름, 탄력, 통통함 등 노화의 임상 징후 개선과 관련이 있음을 규명했다. 종합적으로, 이러한 결과는 화장품 제형이 세포 노화를 목표로 하고 노화 징후를 감소시킬 수 있음을 처음으로 보여준 사례라고 할 수 있다.
4) Breakthrough on the skin immunosenescence process with aging
L. Verzeaux, SILAB, Brive, France
Natural Killer(NK) 세포와 같은 면역 세포는 표면의 ‘자신을 먹으라(eat self)’는 신호를 통해 노화 세포를 효과적으로 찾아 제거를 유도하여 유해한 변형과 조기 노화로부터 피부를 보호할 수 있다. 그러나, 노화된 섬유아세포는 NK 세포를 피하고 제거에서 벗어나기 위해 교활한 전략을 사용할 수 있으며, 이를 면역 회피(immunoevasion) 메커니즘이라고 한다.
연구팀의 목적은 연령에 따른 면역 회피 메커니즘의 진화와 피부 생리학에 미치는 영향을 조사하는 것이었다. 결과는 면역반응성 노화 세포가 60세부터 진피에 상당히 축적된다는 것을 보여주었다. 시험관 내 immunoevasive senescent fibroblasts(ISF) 모델의 개발을 통해 세포 환경에서 이러한 면역 회피 집단으로 인한 부수적 손상을 확인할 수 있었다. 노화 섬유아세포의 면역 회피 메커니즘은 매트릭스 리모델링, 표피 재생 및 색소 침착 과정에 부정적인 영향을 미쳐 피부 노화에 기여한다. 또한 이 연구를 통해 천연 활성 성분의 노화 방지 잠재력을 평가할 수 있었다.
연구팀은 후속 연구를 통해 은행나무가 노화 섬유아세포의 면역 회피 전략을 방해하여 NK 세포에 의한 생리적 세놀리시스를 재활성화하고 피부 항상성에 대한 유해한 영향에 대응할 수 있다는 점에서 흥미로운 천연 원료로 제안했다.