인체 피부와 유사한 ‘CBD Skin barrier enhancer’ 소재 개발

“고효능 더마 소재인 ‘CBD skin barrier enhancer’는 인체 내 존재하는 엔도카나비노이드(Endocannabinoid, 식욕, 면역체계 활성, 통증 감각 조절, 기분 등에 관여하는 물질로 우리 몸에서 만들어진다)와 유사한 형태이면서 세라마이드와도 유사한 구조를 가지고 있다. 또한 식물성 카나비디올(CBD)과 관련이 없고 인체에 존재하는 성분이어서 법적이나 안전성 문제에서 자유롭다. 따라서 인체 CBD와 구조가 유사한 ‘CBD skin barrier enhancer’를 피부에 적용하면 피부 진정 및 장벽 강화의 효능을 낼 수 있다. 피부 보습 개선, 피부 2.5mm 보습 개선, 물리적 자극을 받은 피부 진정 효과도 확인했다. 중국, 유럽 특허 등록도 완료됐다.”

최근 대봉엘에스가 새로운 더마 소재인 ‘CBD skin barrier enhancer’를 개발했다고 발표한 보도자료 일부다. 한 마디로 ‘안전하고 뛰어난 피부 진정, 피부 보습, 피부장벽 강화 소재를 개발했다’는 설명이다. 이번 소재의 R&D를 주도한 연구원이 궁금했다. 대봉엘에스에 문의해보니 박은주 융합기술연구소 연구소장(이사)이라고 했다. 세미나장에서 몇 차례 인사를 나누었던 연구원이었다. 이번에는 박은주 소장과 풍성한 이야기를 나눌 시간을 가졌다. 인터뷰는 지난 7월 17일 오후 여의도에서 진행됐다. 이후 서면 인터뷰를 통해 내용을 추가했다.

이날 인터뷰에서 박은주 이사는 “끊임없는 R&D를 통해 차별화된 혁신 소재인 ‘CBD skin barrier enhancer’를 국내는 물론 글로벌 시장으로 기술 수출을 진행할 수 있도록 최선을 다하겠다”면서 “그동안 의약품 소재 개발에 집중했는데 올해부터는 인원을 보강해 본격적으로 화장품 소재를 연구할 생각이다”라고 밝혔다.

박은주 이사는 중앙대학교 대학원 약학과 약학박사로 한미약품 연구센터(2004년 5월 ~2017년 9월)를 거쳐 2018년 12월부터 대봉엘에스에서 연구하고 있다. 

Q. 카나비디올(CBD) 소재를 연구한 배경이 궁금합니다.

염증성 피부 질환에는 피부의 표피투과장벽(epidermal permeability barrier) 기능이 손상된 경우가 많아 피부장벽 기능을 개선할 수 있는 세라마이드, 콜레스테롤, 자유지방산을 포함한 생리학적 지질 복합물(physiologic lipid mixture)을 근거로 항염증 효능이 있는 화장품 원료를 포함하는 장벽 보습제가 일반적으로 사용되고 있습니다. 현재 사용되고 있는 항염증 효능을 지닌 화장품 원료는 대부분 천연물에서 추출한 물질이거나, 외용 steroid와 유사한 효능을 지닌 phytotsterol 등이 있고, 피부 염증 증상과 관련하여 현재 가장 많이 연구되는 분야로서는 피부 내 비만 세포(mast-cell), 랑게르한스 세포(Langerhans cell), T세포 등에 의해 분비되는 사이토카인(cytokine), 염증매개 물질의 기능과 역할에 대한 연구 분야가 있습니다. 이렇게 많은 연구를 통하여 사이토카인의 기능을 제어할 수 있는 다양한 항체 의약품이나 외용면역 조절제 등이 개발되어 왔으나, 부작용의 우려 등으로 인하여 폭 넓은 사용은 아직 제한적입니다.

반면 화장품의 경우 피부질환 증상이 경미하거나 재발 또는 증상 악화를 방지하는 목적으로 사용하는 경우 그 유효율이 비교적 높은 것으로 보고되고 있으며, 부작용 가능성이 상대적으로 낮아 새로운 화장품 원료 및 제품 개발 연구를 진행해야겠다고 생각했습니다. 이렇듯 기존에 알려진 염증성 작용 기전 이외에 새로운 작용 기전을 통해 항염증 효능을 발휘할 수 있는 화장품 원료를 개발하면 상업화 가능성이 높고, 해외 수출이 비교적 용이하다는 장점을 가질 수 있어요. 이러한 장점을 가질 수 있는 새로운 성장 동력으로서 화장품 산업 발전에 중요한 축으로 역할을 수행할 인체 피부 내 카나비노이드 수용체 활성 조절제 개발 관련 연구 및 카나 비노이드 수용체와 관련 있는 카나비디올(CBD)에 대한 연구를 수행하게 되었습니다. 

Q. 해외에서도 CBD 연구가 활발한가요? 

해외에서 CBD는 건강에 좋은 성분(비타민이나 미네랄 등)으로 여겨지고 있습니다. 오일로 CBD 성분을 섭취하는 것이 많이 알려져 있어서 젤리, 사탕 같은 식품과 커피, 물 같은 음료 등에 첨가되어 유통되고 있습니다. 이렇게 CBD가 대중화되면서 CBG, CBN 같은 다른 카나비노이드(Cannabinoid)들로 연구 및 활용 대상이 확장되고 있어요. 화장품 원료로도 활용되고 있는데, CBD와 다른 허브나 약용식물 등을 배합하여 다양한 제품을 개발하고 있습니다. 말레이시아는 대마초가 불법이며 마약에 엄격한 나라이지만, CBD 오일은 일반 식품으로 온라인에서도 판매됩니다. 일본에서도 CBD 오일 및 관련 제품이 다양하게 유통되며 시장이 넓어지고 있는 추세입니다. 중국은 전세계 대마 특허의 60%를 보유하고 있으며, 전세계 1위의 대마 생산국이기 때문에 중국에서 생산된 CBD 관련 제품이 전 세계에 유통되고 있습니다. 태국에서는 CBD 단일성분이나 대마성분 의약품이 아닌 풀스펙트럼 대마초 전초(Whole plant) 혹은 전초 추출물을 사용해 의료종사자나 개인이 대마초를 재배할 수 있도록 허용하는 방향으로 법 개정을 추진 중이라고 알려져 있습니다. 

Q. ‘대마’라고 하면 많은 사람들이 ‘마약’을 

떠올리는데요. 카나비노이드에 대해 잘못 알려진 부분도 있지 싶어요. 

카나비노이드(Cannabinoid)는 Cannabis sativa L이라 불리우는 삼(대마)에 존재하는 자연성분입니다. 이 식물에 존재하는 483개 이상의 성분들을 ‘카나비노이드’라고 하며, 현재까지 밝혀진 대표적인 유효성분은 67가지의 카나비노이드와 120가지의 테르펜(Terpenes)으로 분류되어져 있습니다. 카나비노이드는 전통적으로 사용해온 약재인 대마의 성분이며, 전 세계적으로 각광받고 있는 치유물질입니다. WHO에서도 그 효능과 안정성을 보고했으며, 신경질환 및 정신질환과 자가면역질환, 각종 통증 그리고 암 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 

카나비노이드(Cannabinoid)는 모두 3가지 종류(Endocannabinoids, Phytocannabinoids, Synthetic Cannabinoids)로 구분합니다(그림 1).

파이토카나비노이드(Phytocannabinoids)에는 대표적인 3가지 물질이 테트로하이드로카나비놀(THC), 카나비놀(CBN), 카나비디올(CBD) 종류로 구성됩니다. 이 중 테트로하이드로카나비놀(THC)이 환각 작용을 일으킵니다. 카나비놀(CBN)은 항경련, 진정 효과가 있고, 카나비디올(CBD)은 강력한 항산화 물질로 알려져 있습니다. 특히 카나비디올(CBD)은 지난 3월 이스라엘 헤브류 대학에서 ‘인디카 품종의 대마초가 코로나19 바이러스로부터의 회복을 빠르게 한다’라는 논문을 발표했고, 인디카 품종은 대마초 중에서 상대적으로 CBD가 높은 품종으로 여겨집니다. 이후 CBD의 코로나바이러스에 대한 연구가 이루어지고 있고 논문도 다양하게 나오고 있으며, CBD의 이완효과가 객담배출을 쉽게 해주고, 항균작용으로 기타 감염이 억제돼 폐렴 및 기타 부작용과 후유증이 예방될 수 있다고 합니다. 최근 연구에 따르면 향을 내는 성분인 테르펜과 함께 사용 시 효과가 더 커진다고 해서 테르펜에도 관심이 쏠리고 있으며, 이는 일반적으로 병원에서 처방하는 스테로이드제제보다 효과가 2배 뛰어나다고 합니다. 호주 상장업체 인카넥스 헬스케어(Incannex Healthcare, ASX:IHL)에서는 CBD를 이용한 코로나바이러스 치료제를 개발하고 있습니다. 

테트로하이드로카나비놀(THC)은 일반적으로 중독을 유발하는 물질로 알려져 있고 주로 대마 추출물에 함유되어 있으므로 대마 및 대마 추출물은 화장품에서 사용이 금지되어 있습니다. 대마 씨앗(햄프 씨드)에는 THC 성분이 거의 함유 되어 있지 않고, 다양한 아미노산 및 지방산이 풍부해서 대마씨유 및 대마씨 추출물만 화장품에 사용할 수 있지만 ‘식품의 기준 및 규격’에서 정하는 대마씨유·대마씨추출물 규격에 적합한 제품만을 화장품 제조에 사용할 수 있습니다. 

Q. 체내에서 발견되는 카나비노이드(Cannabinoid)는 무엇인가요? 

인간에게는 ‘엔도카나비노이드 시스템(Endocannabinoid Synstem)’이 있습니다. 이 시스템은 중추와 말초에 있는 선천적인 중앙 조절 시스 템인데, 이를 통해 통증, 기억력, 면역, 식욕 등을 조절합니다. 그리고 몸에서 자연스럽게 합성되는 엔도카나비노이드(Endocannabinoid)의 N-Oleoylethanolamine(OEA), Palmitoyl-ethanolamine(PEA)라는 물질들의 성분인 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor)에 작용해 기능을 조절합니다. 특히 피부에서는 피부 항상성, 장벽 형성 및 재생, 그것의 조절에 영향을 주고 있으며 이것에 문제가 생기면 아토피성 피부염, 건선, 경피증, 여드름, 모발 성장 및 색소 침착 장애, 각질 질환, 다양한 종양 및 가려움증과 같은 매우 널리 퍼진 여러 질병 및 장애에 영향을 끼치는 것과 관련이 있습니다. CBD 말고 다른 카나비노이드(Cannabinoid)들도 각각 다른 효과가 있으며, 각각 특정 질병 및 증상의 개선에 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. 카나비노이드(Cannabinoid)를 집중적으로 연구하는 에단 루소(Ethan Russo) 박사는 “카나비노이드(Cannabinoid)의 부족으로 인해 여러 가지 질병 혹은 증상이 발생하기 때문에, 카나비노이드의 투입이 필요하다”고 주장하면서, 이를 임상적 ‘엔도카나비노이드 결핍(Clinical Endocannabinoid Deficiency)’이라는 용어로 설명하고 있습니다. 

Q. 체내에서 발견된 엔도카나비노이드(Endocannabinoid)에

이중결합을 추가한 생체모방(Bio-mimetic) 물질을 합성한 이유는 무엇인가요? 

엔도카나비노이드(Endocannabinoid)의 N-Oleoylethanolamine(OEA), Palmitoyl-ethanolamine(PEA)라는 물질은 엔도카나비노 이드시스템(Endocannabinoid Synstem)을 활성화시킬 수 있는 구성 성분인 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor)에 작용하는 활성 물질로 급성피부장벽 손상 후 회복을 촉진하고, 항염 효과를 나타낼 수 있습니다. 효능적인 측면 이외에도 이중결합을 지닌 long-chain fatty acid와 ethanolamine의 화합물로서 물리화학적 특성으로 용해도가 좋으며, 다양한 화장품 제형에 적용이 용이하고, 다른 세라마이드 보다 효과는 유사하고 낮은 가격이 예상되기 때문에, 가성비 및 활용가치가 매우 높습니다. 

대봉엘에스는 이 물질들을 (그림 2) 구조처럼 modification(mimic)하여 이중결합을 지닌 long-chain fatty acid와 ethanolamine 대신 serinol의 새로운 유도체 화합물을 제안하여 합성하게 되었고, 엔도카나비노이드(Endocannabinoid) 물질 유사체로써 임상시험 결과 피부진정, 피부보습, 피부 항염 효과에 모두 좋은 결과를 확보했습니다. 그리고 엔도카나비노이드(Endocannabinoid) 기능으로 통합적으로 조절하여 회복시켜준다는 의미로 ‘CBD Skin barrier enhancer’로 명명했다. 

Q. 기존 피부 장벽 강화 소재와 다른점은 무엇인가요? 

세라마이드는 스핑고신에 지방산이 연결되어 있는 구조를 가지고 있는 스핑고 지질의 일종으로 피부 내의 세라마이드 생성은 serine palmitoyl-transferase(SPT)에 의하여 serine과 palmitoyl CoA가 결합되어 sphingoid base가 합성된 후, 환원과 탈 수소화를 거쳐 스핑고신이 만들어지고 마지막으로 acyl chain이 sphingoid base에 결합되는 과정을 거친다고 알려져 있습니다(그림 3). 

세라마이드는 Sphingosine, phytosphingisine의 주요 그룹으로 나눌 수 있으며 Sphingosine과 Phytosphingosine 그룹은 지방산의 합성을 통해 Pseudo Ceramide가 합성되어 질 수 있으며, 지방산에 붙어있는 acyl chain의 길이 차이에 의해 화학적, 물리적으로 다른 특성을 갖게 됩니다. 인간의 피부에서 검출되는 세라마이드는 이런 화학적, 물리적 특성에 따라 ceramide 1~ceramide 9로 검출된다고 알려져 있다(그림 4). 

이러한 세라마이드는 Sphingosine, phytosphingisine의 core를 기준으로 다양한 지방산의 길이에 따라 비대칭적인 구조를 유지하게 되며, 천연 세라마이드의 경우 제형의 문제, 추출법, 높은 가격 등의 문제로 고함량의 제품을 만드는데 어려움이 있습니다. 이전에는 천연 세라마이드의 추출이 소와 식물에서 이루어져 왔으나 동물성 세라마이드가 가지는 안전성의 문제와 동물성 원료의 사용 금지 운동으로 인해 사용이 줄어들었으며, 현재는 식물(콩, 쌀, 밀)로부터 추출하여 당화세라마 이드(gulcosylceramide)의 형태로 개발되어 사용됩니다. 

천연 세라마이드의 제조 방법은 두 가지로 나눌 수 있는데, 첫 번째 추출을 통한 제조의 경우 대량생산이 어렵기 때문에 원료의 가격 또한 고가인 관계로 제품으로 생산하기에는 많은 어려움이 따릅니다. 두 번째 방법은 효소를 이용하여 전구체를 제조한 후 지방산을 결합시켜 세라마이드를 제조하는 방법인데 현재 시판되고 있는 천연 세라마이드의 주요 제조 방법이라고 말할 수 있습니다. 이러한 단점들 때문에 화장품 제조업체에서는 경제적이고 사용이 용이한 합성 유사 세라마이드(PC-104)를 사용하고 있습니다. 많이 알려져 있는 유사 세라마이드인 PC-104는 천연 세라마이드와 구조적으로 비교했을때, diethanolamine core를 기준으로 지방산의 길이가 동일한 대칭적인 구조를 유지하게 되어, 천연 세라마이드와 비슷하게 장벽기능을 발휘할 수 있습니다. 이는 천연 세라마이드가 가격적인 문제로 화장품이나 피부 관련 외용제에 효능을 나타낼 정도의 배합이 어려웠던 현실을 극복하기 위하여 유사 세라마이드를 사용하여 경제성을 높일 수 있으며, 일반적으로 천연 세라마이드가 입체 화학적 구조 및 소수성 등으로 용해도가 매우 낮아 제형상의 한계를 가지고 있음에 비해 다양한 구조로의 변형이 용이하여 물성을 개선할 수 있는 장점이 있습니다. 

최근 연구 결과에 따르면 단순히 세라마이드만을 이용해서 피부장벽의 문제를 해결하기 보다는 실제 피부 장벽의 주요 구성 성분인 세라마이드, 콜세스테롤, 지방산의 비율이 더욱 중요하다는 연구가 많이 발표되고 있습니다. 건조함이 심한 피부에는 세콜지 비율 3:1:1이 중요하고, 노화 피부의 피부 장벽 강화에는 세콜지 비율 1:3:1 비율로 제품에 적용될때 피부에 가장 효과적이라고 알려져 있습니다. NMF는 천연보습인자(Natural Moisturizing Factors)의 약자로, 피부 각질층에 자연적으로 존재하는 보습 성분입니다. 각질층은 피부 맨 바깥에서 내부 수분 손실을 막고, 외부 유해 환경으로부터 피부를 방어하는 BRIC & MORTAR 구조를 가지고 있습니다. 이 각질층에 적절한 수분이 유지되어야 피부장벽 기능이 원활해지고 촉촉한 피부를 유지할 수 있습니다. 하지만 단백질 덩어리인 각질세포와 일종의 지방성분인 피부지질에는 수분이 스며들기 어렵기 때문에, 수분을 잡아두기 위해서는 자연보습인자가 필요하고 그래서 대부분의 자연보습인자는 물과 친화력 있는 수용성 구조를 가지며, 방대한 양의 수분을 흡수하는 성질을 지니고 있습니다. 그러므로 당사의 원료는 글리세롤과 유사한 세리놀에 롱체인의 지방산이 결합된 제품으로 피부장벽 강화에 매우 필수적인 성분들로 구성된 원료이며, 엔도카나비노이드와 유사하므로 소량의 세라마이드를 사용하는 것 보다 제형 안정성, 비용, 효능 관점에서 우수할 것으로 판단됩니다. 이에 기존 세라마이드와의 구조적인 차별화 및 보습 이외에도 실제 임상적으로 피부진정 효과, 피부보습 등의 효능을 임상시험으로 확인했기 때문에 ‘CBD skin barrier enhancer’ 의 효능은 충분하다고 설명할 수 있겠습니다.

Q. 임상실험에서 이 소재를 함유한 제품이 피부 2.5mm 속보습을

8.6% 증가시켰는데요. 보습에 대한 효능이 어떻게 측정된 것인지 궁금합니다.

피부 2.5mm 보습 개선 측정은 피험자의 안면을 실험군과 대조군으로 구분한 후 Moisturemeter D(M25)를 사용해 시험제품 사용 전, 4주 사용 후 피험자의 볼 부위를 측정했습니다. 측정값은 조직의 총 수분량에 비례하는 TDC(Tissue Dielectric Constant)값을 사용했습니다. 측정값이 통계적으로 유의하게 증가하면 피부 2.5mm 보습이 개선됨을 의미하며, 군간 비교하여 유의한 차이가 나면 대조군 대비 실험군의 2.5mm 보습이 개선됨을 의미합니다. 속보습의 경우 피부 속 2.5mm 깊이의 보습을 측정하는 moisturemeter D라는 기기로 측정하였습니다. 피부조직 수분 함량을 측정하며 유전상수(TDC값)을 측정하였습니다(그림 5). 

Q. 안정성 및 안전성 부분은 어떤가요? 

이 제품의 안정성 시험은 가속시험, 가혹시험 결과 모두 안정한 함량 수치값을 확인했습니다. 안전성 부분은 화장품법에 고시된 원료들로 제조됐으며, 사용된 원료는 ICID에 등재된 원료입니다. 식품의 약품안전처 고시에 의거 배합 금지에 해당하는 원료는 사용하지 않았습니다. 이상반응에 의한 안전성 평가 시험결과 제품과 관련성이 있는 외견적인 증세(홍반, 부종, 건선, 인설 등)를 육안평가하고, 피험자가 자각하는 증세(소양감, 작열감, 뻣뻣함, 따끔거림 등)를 문진 후 최종 제품의 안전성을 평가한 결과, 피부 이상반응은 전혀 발견되지 않았습니다. 

Q. 마지막으로 더마 소재에 대한 정의를 듣고 싶습니다. 

더마코스메틱은 의약품과 화장품의 중간이나 융 합, 또는 화장품과학을 뜻하는 것이라고 생각합니 다. 즉, 화장품과학으로 만든 제품은 일반 화장품 보다 좀 더 피부 개선 효과를 갖고, 기전이 규명된 것입니다. 이처럼 더마코스메틱은 의약품과 화장 품의 중간이기 때문에 합성을 안할 수 없다고 봅니 다. 이런 소재를 사용하면 의약품으로도 갈 수 있 고, 화장품으로 쓰일수도 있는 것이지요. 그만큼 콘셉트에 따라 무궁무진하게 달라지기 때문에 소 재 개발이 아주 중요합니다. 

Editd·Photos by 안용찬