곽승준 교수 국립창원대학교 생명보건학부/보건대학

들어가며

2018년도 Euromonitor International 자료에 의하면 최근 전 세계적으로 화장품 산업은 꾸준히 성장하고 있으며, 앞으로도 이러한 성장세가 계속될 것으로 전망하고 있다. 화장품 사용 계층이 다양화 되고, 화장품 안전성에 대한 소비자의 관심이 증대됨에 따라 화장품에 함유될 수 있는 유해물질의 위해성 평가를 통한 안전관리 필요성이 대두되고 있다. 국내에서도 화장품 산업의 발전을 위하여 다양한 산・학・연・관 활동이 이루어지고 있으며, 특히 화장품의 안전한 사용을 위하여 식품의약품안전처에서는 화장품 성분에 대한 위해성 평가(Risk Assessment)를 지속적으로 실시하고 그 결과를 공개하고 있다. 우리나라의 화장품법 제8조에서도 “식품의약품안전처장은 국내외에서 유해물질이 포함되어 있는 것으로 알려지는 등 국민보건상 위해 우려가 제기되는 화장품 원료 등의 경우에는 위해요소를 신속히 평가하여 그 위해 여부를 결정하여야 한다”라고 명시되어 있다. 본 리뷰에서는 식품의약품안전처의 화장품 위해평가 가이드라인에 준하여 위해성 평가 과정을 설명하고, 성분에 대한 위해성 평가 사례를 제공하고자 하였다. 화장품 성분에 대한 위해성 평가 사례는 자외선 차단제로 사용되는 에칠헥실디메칠파바(Ethylhexyl dimethyl PABA)이며, (사)한국독성학회의 Toxicological Reserach Vol. 35(2)에 게재된 내용을 편집하였음을 참조 바란다(1).


화장품 위해성평가

화장품 위해평가란 인체가 화장품에 존재하는 위해요소에 노출되었을 때 발생할 수 있는 유해 영향과 발생확률을 과학적으로 예측하는 일련의 과정으로 위험성 확인, 위험성 결정, 노출평가, 위해도 결정 등 일련의 단계를 말한다. 위험성 확인(Hazard Identification)은 위해요소에 노출됨에 따라 발생할 수 있는 독성의 정도와 영향의 종류 등을 파악하는 과정이며, 위험성 결정(Hazard Characterization)은 동물 실험결과 등으로 부터 독성기준값을 결정하는 과정으로 용량-반응평가(Dose-Response assessment)라고도 한다. 노출평가(Exposure Assessment)는 화장품의 사용으로 인해 위해요소에 노출 되는 양 또는 노출수준을 정량적 또는 정성적으로 산출하는 과정이며, 위해도 결정(Risk Characterization)은 위해요소 및 이를 함유한 화장품의 사용에 따른 건강상 영향을 인체노출 허용량(독성기준값) 및 노출수준을 고려하여 사람에게 미칠 수 있는 위해의 정도와 발생빈도 등을 정량적으로 예측하는 과정으로 정의된다(2).

그림 1. 화장품 위해요소 별 위해평가 유형(식품의약품안전처, 2017)
그림 1. 화장품 위해요소 별 위해평가 유형(식품의약품안전처, 2017)

위험성 확인은 평가대상 물질에 대하여 최근까지 보고된 국내외 자료들을 조사・분석하여 위험성을 확인하는 과정이다. 평가대상 물질의 독성자료는 현재 확인 가능한 모든 자료를 고려해야 한다. 주요내용에는 물리화학적 성질, 사용용도, 사용량, 사용현황과 흡수, 분포, 대사, 배설, 체내 축적성 및 피부흡수율 자료, 그리고 단회투여독성, 반복투여독성, 발암성, 유전독성, 생식발생독성, 면역독성의 독성자료 조사 등이 포함된다. 위험성 결정은 평가대상 물질의 인체 또는 동물독성자료 등을 토대로 위해도 결정시 활용되는 독성기준값(NOAEL, No observed adverse effect level), NESIL(No expected sensitization induced level) 등을 설정하는 단계이다. 화장품 사용에 따른 노출 경로와 같은 자료를 우선으로 고려할 수 있으나, 피부독성 자료가 없을 경우 경구독성 자료를 활용할 수 있다. 노출평가는 화장품 사용량, 피부흡수율 등의 관련 자료를 토대로 가상의 시나리오를 설정하여 이에 따른 인체노출량을 정량적으로 산출하는 과정이다. 화장품의 유형은 다양하며 그 유형에 따라 사용방법도 다양하므로 화장품 위해평가는 화장품 유형별 사용방법을 고려한 노출시나리오를 설정하여 노출평가를 수행해야 한다. 피부로 노출된 경우의 전신노출량(SED, Systemic Exposure Dosage)은 일정 시간 후에 흡수된 물질의 단위면적당 피부흡수량 또는 제품 중 적용물질의 양을 기초로 한 흡수율로부터 구할 수 있다. 위해도 결정은 위험성 결정과 노출평가 결과 얻어진 노출량을 비교하여 사람에서 노출에 따른 위해영향의 발생 가능성을 추정하는 과정이다. 화장품 사용으로 인한 평가대상 물질의 노출로 위해 영향을 야기할 가능성은 안전역(MOS, Margin of Safety)으로 나타낸다. MOS = NOAEL/SED로 산출할 수 있으며, 일반적으로 안전역을 계산한 값이 100 이상이면 위해영향이 발생할 가능성이 낮다고 판정할 수 있다. 강한 감작성 물질로 알려진 경우 정량적 피부감작평가를 통해 위해도를 결정할 수 있으며, 피부감작 안전역 = AEL(Acceptable Exposure Level)/CEL(Consumer Exposure Level)과 같이 수용 가능한 노출수준과 소비자 노출수준을 비교하여 1 이상이면 안전한 수준으로 판정한다.


‘에칠헥실디메칠파바’의 위해평가

위험성 확인

에틸헥실디메틸파바(CAS No. 21245-02-3)는 자외선 차단제 및 기타 화장품의 성분으로 사용되는 수용성 화합물 PABA(4-아미노벤조산) 유기 화합물이다. 2-에틸헥산올과 디메틸아미노벤조산의 축합에 의해 형성된 에스테르 결합을 가진 황색의 불수용성 액체이다(그림 2). 다른 이름으로 Padimate O, OD-PABA, Octyl dimethyl p-aminobenzoate 등으로 불린다. 식품의약품안전처와 미국 FDA에서는 화장품 내 허용 농도로 최대 8%를 넘지 않아야 한다고 규정하고 있다(3). 기존의 보고에 따르면 고농도의 에칠헥실디메칠파바는 동물 시험에서 부고환에 대한 독성이 있을 수 있다고 보고되었으며, 대사 및 흡수의 불확실성으로 생후 6개월 미만의 유아에는 주의를 요하도록 알려져 있다(4). 현재까지 보고된 에칠헥실디메칠파바에 대한 위해성 평가 자료는 일부 독성자료와 국내외 규정 등만 있으며, 본 리뷰에서는 국내 규정 상 화장품 내 허용 농도와 기존의 독성 자료 및 국내 화장품 사용량에 따른 노출 자료 등을 고려하여 위해성 평가를 수행하고 안전역을 산출하였다.

그림 2. 에칠헥실디메칠파바의 구조
그림 2. 에칠헥실디메칠파바의 구조

화장품 원료로 사용되는 에칠헥실디메칠파바의 순도는 98~99.5% 정도로 보고되어 있다. 물리적 특성으로 오일 특성을 가지는 노란색의 액체 성상을 나타내고 있다. 분자량은 277.4053이며, 물, 알코올 및 강산, 강염기에 녹고, 아세트산에는 녹지 않는다. 에칠헥실디메칠파바는 화장품 중 자외선 차단제뿐만 아니라 다양한 미용 제품에 사용되고 있다. 국내에서 화장품 이외의 용도는 보고된 바가 없으며, 2014년도 식품의약품안전처에서 조사한 바에 따르면 화장품에 사용 시 평균 1.25%(0.5~2.0%)의 농도로 사용되고 있다.

에칠헥실디메칠파바의 급성독성시험 시 랫드에서의 LD50는 14900mg/kg으로 보고되었으며(5), 사람에게 백색 바셀린에 에칠헥실디메칠파바 8%를 혼합하여 Patch Test를 시행하였을 때 자극성이 관찰되지 않았다.

SCC(1999)의 보고서에 따르면, GLP에 따라 랫드를 대상으로 4주간 경구반복투여 실험이 수행되었다(6). 에칠헥실디메칠파바를 0, 100, 300, 1000 mg/kg/day(각각 그룹 1, 2, 3, 4)의 농도로 군당 암수 각 10마리씩 7회/주/4주 동안 위관삽입 투여하였고, 회복기 연구를 수행하기 위해 그룹 1과 4에 암수 각 5마리를 추가하였다. 임상 관찰 시 그룹 4에서 타액분비를 제외하고 별다른 징후는 보이지 않았고, 몸무게는 그룹 4에서 투여 3, 4주에 감소하였고, 회복기 후에도 몸무게의 차이는 정상화 되지 않았다. 동물을 부검 후 육안검사를 통해 관찰했을 때, 그룹 4의 암컷(3/10)은 비장의 피막이 거칠게 변화된 것이 관찰되었다. 그룹 4의 수컷(4/10)은 고환이 연해졌으며(Soft), 전립선, 부고환 혹은 정낭에는 이상이 없었으나 8마리에서 고환의 크기 감소가 관찰되었다. 회복군에서는 그룹 4의 동물 5마리 중 3마리의 고환이 작아졌다. 조직무게는 그룹 4, 암컷의 비장 무게가 증가하였고, 그룹 3, 4에서 간 무게 증가, 수컷은 그룹 4에서 간 무게 증가, 고환, 뇌하수체의 무게 감소가 나타났다. 회복군의 동물은 그룹 4의 수컷에서 신장 무게 증가를 보이지만, 고환과 뇌하수체의 무게는 별다른 차이를 보이지 않았다. 조직병리학적 검사에서 그룹 4의 모든 수컷에서 중등도 혹은 중고등도(Moderately Severe)의 고환 위축, 10마리 중 7마리에서 부고환의 부종이 관찰되었다. 그룹 4의 수컷에서 비장의 색소침착이 나타났고, 그룹 3의 암컷은 이 현상이 더 현저하게 나타났으며, 그룹 4의 경우에는 상당히 심각한 수준이었다. 이상의 결과를 종합하여 비장의 색소침착을 기준으로 NOAEL은 100mg/kg/day로 산출되었다(7). SCC는 상기 독성기준값을 NOAEL로 판정 하였으며 이는 지나치게 보수적인 수치로 생각할 수 있으므로 이 경우 NOAEL 값을 300mg/kg/day로 고려할 수도 있다고 보고하였다(6).

에칠헥실디메칠파바를 랫드에 임신기간 6일부터 16일까지 매일 2ml/kg으로 피부에 도포하였을 때, 도포한 그룹의 태자 7/56마리에서 양쪽 파상 늑골, 2/56마리에서 한쪽 파상 늑골이 관찰되었다. 결과 해석 시 이 실험에서 사용한 랫드의 종에서 평범하게 일어나는 현상이기 때문에 이런 결과에 대해 생식발생독성으로 판단하지 않았다(6, 8).

IARC(International Agency for Research on Cancer), ACGIH(American Conference of Governmental Industrial Hygienists), NTP(National Toxicology Program) 및 OSHA(Occupational Safety and Health Administration)에서 발암물질로 고려되고 있지 않다(9).

에칠헥실디메칠파바를 5% Mineral oil에 혼합하여 기니피그에 적용하였을 때 피부감작성을 나타내지 않았다. 기니피그 10마리를 대상으로 Saline에 에칠헥실디메칠파바를 0.1%로 녹여 0.05ml을 피내주사한 후, 그 뒤로 1주에 3일 동안 0.1ml씩 9번 주사를 더 하였다. 12주의 휴식기를 거쳐 0.05ml의 Challenge Dose를 주사하였을 때 기니피그에 감작성을 일으키지 않았다(6). 사람에게 1.5%와 4%의 에칠헥실디메칠파바를 백색 바셀린에 섞어서 도포하였을 때 피부감작성이 관찰되지 않았다(5). 15명의 지원자에게 4%의 에칠헥실디메칠파바를 함유한 Soft Paraffin을 3주 동안 도포하고 2주의 휴식기를 거쳐 Challenge Application을 실시하였을 때 감작성은 나타나지 않았으며, 150명의 지원자에게 3%의 Oxygenzone과 함께 7%이 에칠헥실디메칠파바 혼합물을 patch test하였을 때도 피부 감작성은 나타나지 않았다(6). 156명의 지원자에게 Soft Paraffin에 7%의 에칠헥실디메칠파바를 도포하였을 때 감작성은 나타나지 않았다(6). 90명의 지원자에게 3%의 Benzophenone과 함께 8%의 에칠헥실디메칠파바 혼합물을 사용하여 실험하였을 때 유도기간 동안 약간의 따가움이 있었지만 감작성은 나타나지 않았다(6).

5%의 에칠헥실디메칠파바를 Mineral oil에 섞어 발라주었을 때 토끼에서 피부자극이 나타나지 않았다(5, 10). 성인 지원자들에게 4% 백색 바셀린에 녹인 에칠헥실디메칠파바가 있는 patch를 붙여본 결과 피부민감도는 관찰되지 않았다(6). 폐경 후 여성(4명), 호르몬대체 치료법을 받고 있는 여성, 에칠헥실디메칠파바의 민감성을 가지는 여성, 간질병을 가지고 있거나 간 대사를 조절하는 약을 처방 받은 여성 등을 대상(나이: 54~63세, 몸무게: 67~93kg)으로 가을과 겨울 동안 1mg/ml을 에스트라디올을 처방받고, 팔에 10 cm²부위로 에칠헥실디메칠파바를 9일 동안 매일 도포하였을 때 모든 실험군의 도포 부위의 피부자극은 없었다(11).

2%의 에칠헥실디메칠파바를 Mineral oil에 섞어 토끼 눈에 바르고 씻은 경우와 씻지 않은 경우에 둘 다 자극성 없음이 보고되었다(6).

10마리의 기니피그 귀의 털을 제거하고 3% Oxybenzone과 7%의 에칠헥실디메칠파바가 함유된 혼합물을 한쪽 귀에 여러 번 발라주고 2마리의 기니피그에는 8-methoxypsoralen을 발라주어 Positive control로 사용하였다. 그 후 기니피그에 UV radiation을 2시간 동안 조사하였을 때 에칠헥실디메칠파바에 대한 광독성은 나타나지 않았다. 또한 같은 농도로 후경부에 2시간동안 발라주고, 320~400nm로 3 J/cm²의 Irradiation을 조사했을 때도 광독성은 관찰되지 않았다(6). 26명의 지원자에게 3%의 Oxybenzone과 7%의 에칠헥실디메칠파바를 실험하였을 때 광독성은 보이지 않았다(6). 인체에 에칠헥실디메칠파바를 에탄올에 녹여 5%의 농도로 도포하고, 30J로 Irradiation을 주었을 때 광독성은 나타나지 않았다(6). 10명의 피부가 흰 지원자들을 대상으로 2%의 Oxygenzone과 7%의 에칠헥실디메칠파바 혼합물을 24시간 동안 patch test하였다. Patch를 제거하고 UVA를 12분 동안 쬐어주고, 그 후 UVB 1Med(Minimal Erythema Dose)를 조사하였을 때 광독성은 나타나지 않았다(6).Stearic Acid(3%), 물(91%) 그리고 에멀전에 4% 에칠헥실디메칠파바를 혼합한 후 사람에게 26시간마다 처리한 경우 광독성은 나타나지 않았다. 에칠헥실디메칠파바는 빛에 노출되지 않을 때에는 무해하지만, 햇빛 자극에 의해 DNA를 직접 공격할 수 있다고 알려져 있다. 에칠헥실디메칠파바를 함유하여 시판되는 자외선 차단제는 동일한 방식으로 작용하는데, 햇빛의 UVA는 UVB보다는 약하지만 에칠헥실디메칠파바를 활성화한다고 보고되어 있다(12).

마우스에 소핵시험을 수행하여 돌연변이 유발에 대해 실험하였다. 복강 내 주사로 에칠헥실디메칠파바를 5000mg/kg 농도로 10마리씩 3그룹에 처리하였다. 30, 48, 72 시간동안 처리하였을 때 돌연변이가 유발되지 않았다(5). Humam lymphocyte에 Chromosomal Aberration test를 수행하였다. 이 assay는 S9 mix를 사용하여 Metabolic Activation의 존재 유무에 따라 실행되어졌다. 에칠헥실디메칠파바를 315에서 5010㎍/ml의 농도로 에탄올에 녹여 사용하였고, 그 결과 Chromosomal Aberrations를 유도하는 영향은 관찰되지 않았다(6).

위험성 결정

기 보고된 자료를 토대로 최적의 독성기준값을 확인하였다. 에칠헥실디메칠파바를 랫드에게 0, 100, 300, 1000㎎/㎏/day의 농도로 4주 동안 위관삽입으로 투여하고 독성 효과의 지속성 또는 가역성을 평가하는 4주의 회복 기간을 거쳤다. 4주 처리 결과 고환, 부고환, 비장, 간에서 무게증감 및 조직학적 변동 등의 독성을 보였다. 4주 뒤의 회복기를 거쳐 독성에 대한 가역적 평가는 1000mg/kg/day의 투여군에서 확인되는 부고환의 정액 감소를 제외하고는 독성을 보이지 않았다. 고농도 수컷에서 비장의 색소 침착이 관찰되었다. 이는 암컷의 300, 1000mg/kg/day의 농도에서 더욱 심하게 관찰되었다. 비장의 색소 침착을 기준으로 NO(A)EL은 100mg/kg/day으로 보고되었다(7). 이를 SCC는 보수적인 견지에서의 NOAEL로 판단하였으며, 따라서 300mg/kg bw/day의 수치를 NOAEL로 판단 할 수도 있을 것으로 보고한 바 있다(6).

노출평가

경피를 통한 전신 노출량 산출 계산식은 다음과 같다.

노출시나리오 중 체중은 성인평균체중 60kg(화장품 위해평가 가이드라인, 2017)을 기준으로 하였다. 화장품 위해평가 가이드라인에 따라 자외선차단제 제품 일일사용량을 17g으로 적용하였다.

위해도 결정

안전역은 다음과 같이 산출하였다. MOS=NOAEL/ SED. NOAEL은 동물시험자료를 토대로 하였으며, MOS가 100 이상이면 우려할 위해수준이 아닌 것으로 판단하였다. 국내 화장품 중 에칠헥실디메칠파바 사용한도를 기준으로 안전역을 구하였을 때, 자외선차단제 사용에 대한 에칠헥실디메칠파바의 위해도는 180.18로, 100보다 높게 산출되어 에칠헥실디메칠파바의 안전성이 확보되는 수준이었다.


맺으며

화장품은 식품이나 생활화학제품과 함께 전 생애에 걸쳐 사용하는 필수 소비재가 되었으며, 특히 최근에는 사용연령이 매우 낮아지는 경향을 지속적으로 보이고 있다. 또한 고령화로 인해 활발한 사회활동을 하는 연령이 높아지면서 과거보다 매우 긴 기간 동안 지속적으로 화장품을 사용하는 상황으로 변화하였다. 시장에서도 화장품 기업과 브랜드가 증가하는 동시에 기업의 규모도 매우 다양해져서 안전성 관리에 있어 현실적인 어려움이 발생할 수 있는 상황에 직면하고 있다. 우리나라에서는 화장품 위해평가 가이드를 개발하고 이에 적합한 시스템을 운영하며, 국제적인 협력네트워크를 확대 발전시켜나가고 있다. 화장품 위해성 평가는 매우 조직화된 과학적 프로세스이며 국제적인 표준이 만들어져 있는 과정인 동시에 그 사회만이 가지는 특성과 정책지향성을 반영한 평가시스템이다. 2017년부터 식품의약품안전처에서는 그동안 해 온 위해성 평가 결과를 대중에게 공개하고 있지만, 이와 같은 정보를 소비자나 언론, 정치인, 타분야 전문가, 기업 등이 오인 없이 이해하도록 하는 중간의 매개과정도 매우 중요하다고 생각된다.


REFERENCES

1. Sung, C.R., Kim, K.B., Lee, J.Y., Lee, B.M., Kwack, S.J., Risk Assessment of Ethylhexyl Dimethyl PABA in Cosmetics, Tox. Res., 35(2), 131-136 (2019)

2. MFDS, Ministry of Food and Drug Safety, MFDS Guidelines on Safety Risk Assessment of Cosmetic Products (2017)

3. DeSimone, E.M., 2nd, FDA proposes changes in sunscreen regulations, Am. Pharm., 34, 26-31 (1994)

4. HSDB, Hazardous Substances Data Bank, Available from: https://toxnet. nlm.nih.gov/newtoxnet/hsdb.htm/ (2011)

5. TOXNET, Toxicology Data Network, Available from: https:// toxnet.nlm. nih.gov/cgi-bin/sis/search2/ (2018)

6. SCC, Scientific Committee on Cosmetology, Reports of the Scientific Committeeon Cosmetology(9th series), Office for Official Publications of the European Communities, ISBN 92-828-8951-3, 1-1008 (1999)

7. NTP, National Toxicology Program, Nominations in Review (2001)

8. Erol, M., Cok, L., BostanGayret, Ö., Günes, P., Yigit, O., Sayman, E., Gunes, A., Celik, D.S., Hamilcikan, S., Altinay, S., Ercan, O., Evaluation of the endocrinedisrupting effects of homosalate (HMS) and 2-ethylhexyl 4dimethylaminobenzoate(OD-PABA) in rat pups during the prenatal, lactation, and early postnatal periods, Toxicol. Ind. Health, 33, 775-791 (2017)

9. Sigma-Aldrich, MSDS Search and Product Safety Center, Available from: https://www.sigmaaldrich.com/korea/ safety-center- korea.html/ (2018)

10. Funk, J.O., Dromgoole, S.H. and Maibach, H.I., Sunscreen intolerance. Contactsensitization, photocontact sensitization, and irritancy of sunscreen agents, Dermatol. Clin., 13, 473-481 (1995)

11. Morgan, T.M., Reed, B.L., Finnin, B.C., Enhanced skin permeation of sexhormones with novel topical spray vehicles, J. Pharm. Sci., 87, 1213-1218 (1998)

12. Knowland, J., McKenzie, E.A., McHugh, P.J., Cridland, N.A., Sunlight-induced mutagenicity of a common sunscreen ingredient, FEBS Lett., 324, 309-313 (1993)

 

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