"교수이자 공학자로서 인류와 세상을 위한 연구에 매진"
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  • 김윤진 기자 ( yunjin.k@thekbs.co.kr)
  • 승인 2019.12.27 15:35
  • 매거진 : 2019년 11월호
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숭실대학교 전기공학부 배원규 교수
그림 1. 독이 들어있는 침샘(Duvernoy’s glands)은 있지만 특이하게 독을 밀어내는 근육조직이 없다. 독을 밀어낼 압력을 만들 필요 없이 홈(groove)이 있는 이빨이 피부에 박히면 벌어진 피부 틈으로 모세관 현상에 의해 독이 자연스럽게 빨려 들어가는 원리를 이용하기 때문이다. 자료출처=숭실대학교 배원규 교수연구팀

[더케이뷰티사이언스]  숭실대학교 배원규 교수 연구팀이 울산과학기술원(UNIST) 정훈의 교수 연구팀과 뒷어금니 독사(rear fang snake)를 모사한 스탬핑 패치(Stamping patch)를 개발했다. 한국연구재단 기초연구사업의 지원으로 진행된 이번 성과는 고분자 약물을 피부 진피까지 15초 이내에 전달할 수 있고, 기존 사용되어 온 실린지 주사보다 바늘에 대한 거부감을 줄이고 통증을 완화시킬 수 있다는 큰 장점을 갖는다. 피부는 인체를 외부물질로부터 보호하기 위해 각질을 비롯한 다양한 방어막이 존재한다. 따라서 고분자 물질을 포함한 다양한 유효성분을 피부를 통해 체내에 확실히 전달하는 방법은 주사기뿐이었다.

1852년 샤를 프라바즈(Charles Pravas)가 발명한 주사기는 해부학적으로 앞어금니 독사(front fang snake)의 독 전달 원리와 비슷하다고 많은 문헌을 통해 보고되어 왔다. 오랜 시간 백신 등의 정량적 전달을 위해 사용되어 왔지만, 바늘로 하여금 사람들에게 거부감과 통증을 야기 시킨다는 단점이 존재했다. 이를 극복하기 위해 마이크로니들(microneedle) 패치가 수많은 연구를 통해 고안되어 왔으나, 결국 효능에 영향을 미칠 수 있는 액상약물의 고체화 과정이 필요한 것이 한계였다.

이에 배 교수연구팀은 스탬핑 패치로 큰 압력 없이 패치를 피부에 붙이는 것만으로 액상약물을 그대로 전달할 수 있는 방법을 제안했다. 눈에 띄는 점은 뒷어금니 독사는 앞어금니 독사와 달리 독을 밀어 넣는 압력기관이 없다는 것이다. 대신 작은 홈(groove)을 가진 뒷어금니가 피부 표면에 미세한 틈을 만들면 모세관현상에 의해 어떠한 외력 없이도 독이 쉽게 침투하는 원리를 이용했다. 우선 반도체 공정을 이용해 어금니 모사 구조체 100여개를 배열한 엄지크기의 스탬프형 약물전달패치를 제작하고 슈퍼컴퓨터로 시뮬레이션했다. 그 결과 머리카락 2~3배 굵기의 어금니 모사 구조체 하나하나가 실린지 주사기와 같은 기능을 하는 것을 확인했다. 또 마우스 및 기니피그 모델에 패치를 부착한 후 외력 없이 5초 만에 유효성분이 피부 진피로 전달되는 것을 확인했다. 혁신적인 성과라고 말할 수 있을 이번 연구는 자연(독사)에서 이 방법을 고안해 해결책을 제시했다는 점이 가장 눈에 띈다. 자연모사공학(biomimetics)을 전공해 오랜 시간 연구 해왔다는 배 교수를 직접 만나 이야기를 들었다.

그림 2. 기존 실린지 주사기 바늘(사진 오른쪽)과 새로 개발된 스탬핑패치(사진 왼쪽). 그림 3. 실제 제작된 약물전달패치 사진. 자료출처=숭실대학교 배원규 교수연구팀
그림 2. 기존 실린지 주사기 바늘(사진 오른쪽)과 새로 개발된 스탬핑패치(사진 왼쪽). 그림 3. 실제 제작된 약물전달패치 사진. 자료출처=숭실대학교 배원규 교수연구팀

※ 용어 설명

1. 스탬핑 패치(Stamping patch; Snake fang-inspired stamping patch; Multigrooved microneedle stamping patch) : 숭실대 배원규 교수는 이번에 개발한 뒷어금니 독사 구조물을 스탬핑 패치라고 표현했다. 기존의 마이크로니들 패치의 약물 전달 시간이 일반적으로 12시간 정도인 것에 비해 가볍게 도장 찍는 느낌으로 수 초 만에 약물 전달이 가능하다는 의미를 담고 있다.

2. 샤를 프라바즈(Charles Pravas) : 현재 인류가 사용하고 있는 실린지 주사기를 발명하고 실질적으로 피부 각질을 통과해 약물을 주입하는 것을 증명했다.

3. 앞어금니 독사(Front fang snake) : 실린지 주사기와 동일한 형태 구조를 갖고 있는 독사로 침샘 뒤쪽에 독을 밀어내는 펌프기관을 갖고 있다.

4. 뒷어금니 독사(Rear fang snake) : 독을 밀어내는 펌프기관 없이 단순히 침샘만 지니고 있으나, 이빨의 작고 독특한 형상으로 인해 초 단위로 먹이를 즉사시킬 수 있는 독사.

5. 모세관현상(Capillary phenomenon) : 액체 속에 폭이 좁고 긴 모세관을 넣었을 때, 관 내부의 액체 표면이 외부의 표면보다 높거나 낮아지는 현상. 식물이 뿌리로부터 물을 높은 곳에 위치한 잎까지 끌어올릴 때 사용되는 원리다. 이 연구에서는 피부의 벌어진 미세한 틈으로 액상약물이 빨려 들어가는 힘으로 이용되었다.

숭실대학교 배원규 교수
숭실대학교 배원규 교수

이번 뒷어금니 독사 연구를 시작하게 된 계기가 궁금합니다.

저는 반도체와 의학공부를 동시에 한 사람으로서 오랜 시간 피부와 관련한 기기 연구를 진행해왔습니다. 모든 약물이 저분자에서 고분자로 바뀌고 있는 현 시점에서 고분자 물질을 우리 인체 내에 효과적으로 전달하는 것이 필수적인 니즈가 되었지요. 특히 피부 각질층을 뚫고 약물을 전달하는 과정이 어렵다는 여러 연구결과를 접하게 되면서, 자연모사공학자로서 해결해보고 싶다는 생각을 하여 연구를 시작하게 되었습니다.

 

이번 연구의 독창성은 무엇인가요?

사이언스(Science)지의 3명의 리뷰어(Reviewer)들이 똑같이 했던 코멘트가 있었습니다.

“드디어 학문 분야에만 머물지 않고 시장에 적용가능성을 보인 첫 사례가 나왔다”

저희도 각각 리뷰어들의 코멘트가 같은 것을 보고 놀랐는데요. 학계에서는 일반적으로 연구개발한 기술의 시장적용 가능성을 고려할 때, ①양산이 가능한가 ②규제 통과가 가능한가 ③단가를 낮출 수 있는가 3가지 고려요소가 있습니다.

저희는 반도체 공정을 통해 생산하기 때문에 매우 저렴하면서도 손쉽게 만들 수 있는 장점을 갖고 있었고, 무엇보다 의료기기법1상 임상을 하지 않아도 되는 기존 실린지 주사기와 동일한 2등급의 약물전달 방식을 제안했던 것이지요. 따라서 이러한 장점들이 이번 연구 성과의 독창성이라고 말씀드릴 수 있습니다.

 

비슷한 방식으로 분류되는 마이크로니들과 비교해 스탬핑 패치(Stamping patch)가 갖는 차별점이 있다면?

많은 분들이 스탬핑 패치를 기존 마이크로니들과 동일하다고 생각하는데, 스탬핑 패치는 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 방안으로 새로운 콘셉트를 제시한 것이라고 생각하시면 좋을 것 같습니다. 스탬핑 패치가 갖는 독보적인 차별점은 ‘시간의 제약이 없는 것’이라고 말씀드릴 수 있는데요. 가볍게 피부에 붙임으로써 5초 안에 피부 각질층을 뚫고 진피까지 유효약물이 전달되는 것을 확인했기 때문입니다.

두 번째로는 위에서 말씀드린 것과 같이 역시 ‘의료기기 2등급’이라는 점입니다. 승인이 난 물질들끼리 섞으면 새로운 물질로 받아들여지기 때문에 기존 승인이 무의미하게 됩니다. 다시 새로운 승인을 받아야한다는 것이지요. 또 히알루론산처럼 체내에서 녹는 소재를 사용해도 결국 인체에 물질이 남겨져 있으면, 3등급으로 분류가 되고 더욱 까다로운 승인 절차를 거쳐야만 합니다. 저희는 기존 기술의 이러한 시장 한계성을 극복하기 위해서 피부에 남아있지 않으면서도, 승인된 유효성분만 피부로 전달하는 방법을 고안해낸 것입니다. 지금의 실린더 주사기도 같은 원리로 주사기 바늘이 계속 피부에 남아있거나 꽂아두지 않고 약물만 전달 하는 것이지요. 실린더 주사기의 장점은 살리되 기존 기술들의 한계점을 극복한 기기를 만든 것입니다. 이러한 점들이 스탬핑 패치가 갖는 가장 큰 차별점이 아닐까 싶습니다.

 

스탬핑 패치를 이루는 모사 구조물 홈(groove)의 수와 길이에 따른 비교 실험도 진행하셨던데요.

네, 효율적인 결과물을 얻을 수 있는 최종 구조물 디자인을 기획하는 과정에서 3~6개의 홈의 개수로 다양하게 실험을 진행했습니다(그림 4). 그 결과 홈의 수가 늘어남에 따라 홈의 높이 및 총 구조물 길이도 길어지는 것을 확인했으며, 구조물의 길이가 길어지면서 피부를 투과하는 깊이와 면적이 넓어지는 것을 확인했습니다. 내구성도 튼튼하기 때문에 안전하면서도 더욱 효율적인 약물전달이 가능해지는 것이죠. 다만 복합적인 실험을 진행했을 때, 충분한 강도와 피부 침투 깊이의 유효성이 5개의 홈을 가진(penta-grooved) 모사 구조물이 가장 적합하다고 판단하였고 이후 기니피그, 마우스 등 동물 실험까지 진행한 것입니다. 만약 돼지, 소와 같은 다른 동물에 적용해야한다면, 각각의 표피층 두께 및 탄성도가 다르기 때문에 디자인이 대상에 맞게 바뀌어야 하는 점이 있습니다.

그림 4. 반도체 공정으로 제작된 다양한 모양의 독사어금니 모사 구조물. 왼쪽 맨 아래 이미지들을 통해 실제 진피(각질, 파란색)를 뚫고 마이크로 구조물(붉은색)이 들어간 것을 확인할 수 있다. 미세한 틈을 통해 다양한 액체 약물 및 기능성 물질들이 들어가게 되며, 오른쪽 결과와 같이 홈의 수에 따른 피부 각질에 형성되는 면적 또한 증가함을 확인했다. 자료출처=숭실대학교 배원규 교수연구팀
그림 4. 반도체 공정으로 제작된 다양한 모양의 독사어금니 모사 구조물. 왼쪽 맨 아래 이미지들을 통해 실제 진피(각질, 파란색)를 뚫고 마이크로 구조물(붉은색)이 들어간 것을 확인할 수 있다. 미세한 틈을 통해 다양한 액체 약물 및 기능성 물질들이 들어가게 되며, 오른쪽 결과와 같이 홈의 수에 따른 피부 각질에 형성되는 면적 또한 증가함을 확인했다. 자료출처=숭실대학교 배원규 교수연구팀
그림 5. 실제 각질을 통과하여 진피에 존재하는 면역세포와 혈관을 통해 몸 전체로 흡수되는지를 확인하기 위한 동물 실험 결과. A)기니피그를 대상으로 면역 반응을 확인한 결과 2주, 4주 후에 혈액속의 항원 항체 반응이 주사기 보다 더욱 높은 결과를 보였다. B)마우스 실험을 통해서도 항원 항체 반응이 주사기 보다 더 높은 반응을 보였으며, C,D)4주 후에 실제 독감 바이러스에 노출 시켰을 때, 회복 정도를 실험했다. 생존율과 몸무게 변화가 주사기로 백신을 투여했을 때와 비교하여 유의미하게 동일하다는 것을 확인했다.
그림 5. 실제 각질을 통과하여 진피에 존재하는 면역세포와 혈관을 통해 몸 전체로 흡수되는지를 확인하기 위한 동물 실험 결과. A)기니피그를 대상으로 면역 반응을 확인한 결과 2주, 4주 후에 혈액속의 항원 항체 반응이 주사기 보다 더욱 높은 결과를 보였다. B)마우스 실험을 통해서도 항원 항체 반응이 주사기 보다 더 높은 반응을 보였으며, C,D)4주 후에 실제 독감 바이러스에 노출 시켰을 때, 회복 정도를 실험했다. 생존율과 몸무게 변화가 주사기로 백신을 투여했을 때와 비교하여 유의미하게 동일하다는 것을 확인했다.

화장품 시장에서는 어떻게 적용하실 계획이신가요?

화장품에 적용하기 위해서 패치형태에서 탈피해 모사 구조물을 기존 화장품에 섞는 방식으로 진행할 생각입니다. 모사한 구조물은 그 자체 하나하나가 실린더 주사기와 같은 역할을 합니다. 눈에 거의 보이지 않는 마이크로 단위 크기의 구조물이기 때문에 우리 눈에는 하얀 파우더처럼 보이며, 이를 화장품의 내용물과 섞어 사용하는 형태인 것이지요. 제품을 발랐을 때 수십만 개의 주사기가 피부를 찌르게 되고, 독이 전달되는 원리와 같게 유효성분들이 피부로 들어가게 됩니다. 그리고 피부를 찌른 구조물은 10여분 뒤에 스스로 피부 밖으로 빠져나오게 됩니다. 우리 피부가 탄성체이기 때문이지요. 이렇게 되면 화장품의 기능성 성분 (고분자 물질)이 효과적으로 피부에 흡수될 수 있습니다.

 

그러면 밖으로 나오는 구조물들이 미세플라스틱 아닌가라는 궁금증도 생길 것 같은데요.

저희가 만든 구조물은 히드로겔(hydrogel) 타입으로 녹는 성분이기 때문에 걱정 없이 사용하실 수 있습니다.

 

논문에는 인플루엔자 백신 접종효과에 대한 내용도 있었는데요. 제약 쪽에서는 보다 효과적인 적용을 어떻게 기대할 수 있을까요?

백신의 경우 우리 인체의 면역세포와 반응해 항체를 형성하는 것이 핵심인데요. 그렇다면 우리 몸에서 가장 많은 면역세포가 존재하는 곳이 어디일까요? 바로 각질 아래의 표피 및 진피입니다. 랑게르한스세포(Langerhans cell) 등 가장 많은 면역세포가 각질 아래에서 우리 몸을 외부로부터 보호하기 위한 최전방 방어전선을 구축하고 있는 것이지요. 따라서 각질을 비롯한 면역세포는 우리 피부를 지키기 위한 방어막으로서 역할을 수행하고 있습니다

이러한 이유로 기존에 주사를 통해서는 피부 속 혈액을 타고 돌다 모세혈관에 도달해 각질 밑의 면역세포와 만나야 항원/항체 반응을 일으킵니다. 반면 저희가 개발한 스탬핑 패치는 각질 아래의 표피 및 진피에 백신을 직접 전달하기 때문에 대부분의 약물이 항원/항체 반응을 보이게 되고 더욱 효과적인 결과를 낳는 것이지요. 따라서 저희 연구를 적용하기에 최적의 제약 분야는 BCG(Bacillus Calmette Guerin) 접종 등 백신 분야인 것입니다.

 

우려하는 점으로 액체 상태의 약물을 보존하기 위해서는 콜드체인(cold chain)2 상태를 유지해야하는데 이에 대해서는 어떻게 생각하시나요?

본 기술은 기존의 백신을 제3세계에 보급할 시 콜드체인을 통해 운송하고 보관해야한다는 점이 동일합니다. 기존 마이크로니들 패치는 액상약물의 고체화로 콜드체인을 피할 수 있는 장점이 있지만 임상을 거쳐야 한다는 단점이 있는 것이고요. 스탬핑 패치는 기존 액상약물을 그대로 사용할 수 있는 장점이 있는 대신 콜드체인의 단점을 갖고 있기도 한 것입니다. 이러한 점은 기존 백신 등 약물연구 분야에서 콜드체인을 대체할 수 있는 제제 연구들이 있는 것으로 알고 있으며, 앞으로 상온 보관도 가능한 백신이 나올 것으로 기대하고 있습니다.

 

앞으로의 연구 계획은?

현재는 크게 두 가지 방식으로 추가적인 진행을 해나가고 있습니다. 우선 제약 분야에서는 치매치료제 전달패치, 인슐린 전달 크림을 상용화하려 합니다. 알츠하이머 치료제로 가장 많이 쓰이는 도네페질(Donepezil)의 경우 효과가 좋지만, 나타나는 부작용으로 매스꺼움이 있다고 하는데요. 이에 주사로 투여해야하는 상황에서 치매환자의 경우 주사로 약물을 주입하기 쉽지 않은 상황이 종종 있습니다. 이를 스탬핑 패치에 적용한다면 치매환자들에게 거부감 없이 치료를 진행할 수 있는 효과를 볼 수 있을 것으로 기대합니다. 또 당뇨 치료제로 인슐린을 전달할 수 있는 패치나 크림으로의 상용화도 진행할 예정입니다.

두 번째로 화장품 분야에서는 미백, 주름개선 등 화장품 유효성분이 함유된 화장품을 개발하고자 함께 진행할 파트너 회사를 찾고 있습니다. 크림, 세럼, 앰플 등의 제형으로 시장 출시가 바로 가능하기 때문에 많은 기업들의 협업 제안을 원하고 있습니다.

 

의미 있는 연구 성과를 보이신 만큼 국내외로 교수님께 연락이 많이 갈 것 같은데요.

국내를 비롯해 해외에서도 수많은 문의를 주셨습니다. 특히 프랑스, 영국 등 유럽 쪽 국가에서는 뷰티 분야에 특화된 질문들을 많이 해주셨고, 프랑스의 한 분은 제 논문의 수학적인 부분까지도 이해하시려고 하는 모습이 기억에 남았습니다. 미국 쪽에서는 제약 분야와 관련된 문의가 많이 왔어요. 국내 시장에서는 앞서 말씀드린 것처럼 제약과 화장품 분야에서의 기업 협업으로 나아가기 위해 진행 중에 있습니다.

 

향후 목표가 있다면.

교수라는 명칭이 저의 직함으로 있는 만큼, 교수로서 해야 할 교육과 연구 모두 소홀함 없이 나아가고자 합니다. 이와 더불어 저는 제가 엔지니어(공학자)라는 것 또한 업으로 명확히 인식하고 있기도 합니다. 엔지니어는 세상의 문제를 공학적인 방식으로 해결책을 제시하는 사람입니다. 따라서 제가 연구실에서 진행하고 있는 모든 연구는 세상을 향해 있으며, 기술이전 혹은 창업이라는 다양한 모습으로 인류에 직접적인 기여를 하는 엔지니어로서의 사명을 다하는 것이 저의 목표입니다.

 

인터뷰를 마치면서.

국내의 많은 연구자들이 불철주야 노력하여 K 뷰티의 위상이 높아지는데 기여하고 있는 만큼, 저도 대학교 연구실 한 켠에서 더욱 열심히 연구해 K 뷰티의 질적인 성장에 도움이 되도록 최선을 다하겠습니다.


1. 의료기기의 제조·수입 및 판매 등에 관한 사항을 규정함으로써 의료기기의 효율적인 관리를 도모하고 국민보건 향상에 기여하기 위해 제정한 법(2003. 5. 29, 법률 제6909호). 의료기기는 인체에 미치는 잠재적 위험성의 정도에 따라 4개의 등급으로 분류한다. 1등급=인체에 직접 접촉되지 않고, 잠재적 위험성이 경미한 의료기기, 2등급=생명의 위험성이 적어 잠재적 위험성이 낮은 의료기기, 3등급=인체 내 일정기간 삽입되어 사용되거나 잠재적 위험성이 높은 의료기기, 4등급=인체 내 영구적으로 이식되는 의료기기(심장 및 중추혈관계에 직접 삽입).

2. 콜드체인(cold chain) : 품질을 높은 상태로 소비자에게 공급하기 위해 유통과정에서 상온보다 낮은 온도를 유지해 품질이 나빠지는 것을 방지해 유통하는 것. 저온유통이라고도 한다.


논문명 Snake fang-inspired stamping patch for transdermal delivery of liquid formulations

저자 배원규, 고한길, 소진영, 이훈, 이찬호, 이동훈, 안유진, 이상현, 이경훈, 전준하, 김형호, 전누리, 정웅규, 송창선, 김태성, 김유천, 정훈의

게재 저널 Science Translational Medicine, 2019년 8월 1일 표지 게재

연관정보 한국연구재단 기초연구사업


ABSTRACT

A flexible microneedle patch that can transdermally deliver liquid-phase therapeutics would enable direct use of existing, approved drugs and vaccines, which are mostly in liquid form, without the need for additional drug solidification, efficacy verification, and subsequent approval. Specialized dissolving or coated microneedle patches that deliver reformulated, solidified therapeutics have made considerable advances; however, microneedles that can deliver liquid drugs and vaccines still remain elusive because of technical limitations. Here, we present a snake fang–inspired microneedle patch that can administer existing liquid formulations to patients in an ultrafast manner (<15 s). Rear-fanged snakes have an intriguing molar with a groove on the surface, which enables rapid and efficient infusion of venom or saliva into prey. Liquid delivery is based on surface tension and capillary action. The microneedle patch uses multiple open groove architectures that emulate the grooved fangs of rear-fanged snakes: Similar to snake fangs, the microneedles can rapidly and efficiently deliver diverse liquid-phase drugs and vaccines in seconds under capillary action with only gentle thumb pressure, without requiring a complex pumping system. Hydrodynamic simulations show that the snake fang–inspired open groove architectures enable rapid capillary force–driven delivery of liquid formulations with varied surface tensions and viscosities. We demonstrate that administration of ovalbumin and influenza virus with the snake fang–inspired microneedle patch induces robust antibody production and protective immune response in guinea pigs and mice.


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