수원대학교 뷰티사이언스연구센터 노호식 센터장(화학공학과 교수)

로도데놀(Rhododenol)의 멜라닌 생성 억제 메커니즘

피부의 색을 결정하는 데 중요한 역할을 하는 멜라닌은 멜라닌형성세포(Melanocyte)에서 만들어지는데, 멜라닌이 만들어지기 위해서는 기질로 사용되는 티로신(Tyrosine)과 티로시나아제(Tyrosinase) 효소가 반드시 필요하다. 가네보에서 개발한 천연유래 항산화 물질인 로도데놀(Rhododenol)은 강력한 미백 효능을 가지고 있다. 로도데놀의 미백 효능은 티로시나아제(Tyrosinase)의 활성억제에 기인한다. 멜라닌은 티로신을 기질로 하여 티로시나아제 효소의 산화과정을 거쳐서 생성되는데, 로도데놀은 이 과정에서 티로신과 경쟁하게 된다. 티로신이 티로시나아제와 결합하게 되면 정상적인 산화과정을 거쳐 멜라닌이 합성되지만 로도데놀이 티로신 대신에 티로시나아제와 결합하게 되면 멜라닌을 합성할 수 없다. 로도데놀은 티로시나아제 효소에 대해서 경쟁 활성 억제제이다.1

그림 1. 경쟁적 티로시나아제 활성 억제 메커니즘
그림 1. 경쟁적 티로시나아제 활성 억제 메커니즘

로도데놀의 구조적 특징 : 티로신 유사체

티로시나아제 효소에 대해서 티로신과 경쟁하기 위해서는 티로신과 유사한 구조를 갖는 화합물이어야 한다. 구조적인 관점에서 로도데놀을 살펴보면 로도데놀(4-(4-Hydroxypenyl)-2-butanol)은 크게 두 부분으로 구성되어 있다. 한 부분은 동그라미로 표시된 페놀 그룹과, 또 하나는 네모로 표시된 이차 알코올을 포함하는 부탄올 부분이다. 페놀부분을 보면 로도데놀은 티로신과 유사한 화합물이다. 하지만 부탄올 부분을 보면 티로신과는 다른 구조의 화합물이라고 생각 할 수 있는 데, 로도데놀이 경쟁적 티로시나아제 억제제로 작용한 것을 보면 티로시나아제는 로도데놀을 티로신으로 오인하여 기질로 받아들인 것이다.

그림 2. 로도데놀과 티로신의 구조 비교
그림 2. 로도데놀과 티로신의 구조 비교

독성 유발 중간체의 생성

티로시나아제에 티로신 대신에 기질로 들어간 로도데놀도 산소조건하에서 산화과정을 거치게 된다. 티로신이 산화되어 DOPA를 거쳐 도파퀴논(Dopaquinone)이 되는 것과 유사한 경로를 로도데놀도 따르게 되는데 이 과정의 중간체로 도파퀴논과 유사한 퀴논(Rhododenol-quinone) 화합물이 생성된다. 다양한 연구결과를 통해서 중간체로 생성된 퀴논 화합물이 로도데놀이 나타내는 독성의 원인 물질로 밝혀졌다.2 일반적으로 퀴논 화합물은 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 그 이유는 퀴논 화합물이 화학적으로 높은 반응성을 나타내기 때문이다. 세포에 있는 여러 가지 친핵체들이 퀴논 화합물과 반응하게 되고 이 결과로 세포 독성이 나타난다.3 하지만 도파퀴논의 경우는 분자내 고리화 반응이나, 시스테인(Cysteine)의 친핵 반응에 의해서 멜라닌이 생성되기 때문에 독성을 나타내지 않는다

그림 3. 로도데놀과 티로신의 구조 비교
그림 3. 로도데놀과 티로신의 구조 비교

로도데놀의 백반증 유발 메커니즘

가네보의 로도데놀 함유 제품의 회수 조치 이후에 다양한 연구자들에 의해서 로도데놀의 백반증 유발 메커니즘에 대한 연구가 진행되었다. 앞에서 언급한 것처럼 로도데놀이 티로시나아제에 의해서 산화가 일어나면 화학적으로 높은 반응성을 나타내는 퀴논 중간체가 형성된다. 이 퀴논 중간체가 멜라노사이트 손상을 유발한다. 멜라노사이트 손상 메커니즘은 Endoplasmic ReticulumER stress, Autophagic Melanosome Degradation, 그리고 Caspase-3 activation 등으로 설명되고 있다.4 이러한 멜라노사이트 손상의 근본 원인은 퀴논 독성 물질의 생성이다.

그림 4. 로도데놀에 의한 멜라노사이트 손상
그림 4. 로도데놀에 의한 멜라노사이트 손상

백반증 유발 화합물들의 구조적 특징

로도데놀 이전에도 다양한 화합물들이 백반증을 유발한다고 알려져 있다. 4-t-Butylphenol, hydroquinone monomethylether, hydroquinone monobenzylether, 그리고 4-S-CAP 등이다.5 이들 화합물들도 로도데놀과 같은 티로시나아제 효소 활성 억제제인데 구조적인 특징을 살펴보면 모두 파라-위치가 치환된 페놀 화합물이다. 로도데놀 화합물의 구조도 동일한 구조의 화합물(para-Substituted phenol)로 생각할 수 있다. 파라-위치가 치환된 페놀 화합물의 경우는 티로시나아제에 의해서 쉽게 산화되어 독성을 나타내는 퀴논 화합물이 생성될 수 있다.

그림 5. 백반증 유발 화합물들의 구조
그림 5. 백반증 유발 화합물들의 구조

비-페놀성 미백제

페놀성 화합물의 경우 티로시나아제에 의한 산화과정을 거치면 독성을 나타내는 퀴논 화합물이 생성되므로 멜라노사이트에 대한 손상을 유발할 수 있다. 만약 미백 효능을 나타내면서도 페놀 모핵을 가지고 있지 않은 미백제가 있다면 독성 중간체 생성에 대한 위험성에서 자유롭게 된다. 미백제는 구조적인 관점에서 두 개의 카테고리로 구분할 수 있다. 하나는 앞에서 살펴본 로도데놀을 포함하는 페놀성 미백제(Phenolic whitening agent) 이다. 또 하나는 페놀 모핵을 갖지 않는 비-페놀성 미백제(Non-phenolic whitening agent) 이다.

그림 4. 로도데놀에 의한 멜라노사이트 손상
그림 4. 로도데놀에 의한 멜라노사이트 손상

3,4,5-Trimethoxycinnamate Thymol Ester(TCTE) 화합물의 경우는 3,4,5-trimethoxycinnamic acid와 thymol이 에스터 결합으로 연결된 화합물로서 페놀 모핵을 가지고 있지 않음에도 불구하고 우수한 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내는 화합물이다. 6

신규 멜라닌 생성 억제 경로

TCTE 화합물의 멜라닌 생성 억제 메커니즘은 티로시나아제 효소 활성 억제가 아니라 멜라닌 형성과 멜라노사이트 생존의 주요 전사인자인 microphthalmia-associated transcription factorMITF의 분해를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. MITF가 분해됨으로 인하여 MITF가 관장하는 티로시나아제의 발현이 억제되고, 결과적으로 멜라닌의 합성이 억제된다.7 또 TCTE는 낮은 세포독성이 보여지는데 그 이유는 페놀성 모핵을 갖지 않음으로 인하여 로도데놀과 같은 독성 중간체를 형성하지 않기 때문으로 판단된다.

그림 5. 백반증 유발 화합물들의 구조
그림 5. 백반증 유발 화합물들의 구조

새로운 미백제 패러다임

천연에 존재하는 많은 페놀성 화합물들이 미백제로 개발되어 사용되고 있다. 백반증을 유발한 로도데놀도 페놀성 미백제 중의 하나이다. 이와 같은 페놀성 화합물들은 티로시나아제와 반응하여 산화되면 세포독성을 유발하는 퀴논 중간체 형성이 보고되었다. 특히 파라-위치에 치환된 페놀 화합물의 구조를 갖는 미백제의 경우에는 세포독성에 대한 좀더 세심한 연구가 필요하다. 하지만 세심한 검토를 거친다고 해도 페놀성 미백제의 경우에는 세포 독성에 대한 위험성을 항상 내포하고 있다. 이러한 페놀성 화합물의 독성에 대한 위험성에서 자유로운 새로운 미백제에 대한 관심이 필요한 시점이다. 페놀성 모핵을 갖지 않음에도 불구하고 미백 효과를 나타내는 비-페놀성 미백제(Non-phenolic whitening agent) 카테고리는 새로운 미백제의 패러다임으로 고려될 수 있다.

REFERENCES

1. Melanogenesis inhibitory and free radical scavenging activities of diaryheptanoids and other phenolic compounds from the bark of Acer nikoense, Biol. Pharm. Bull. 29 (2006) 1970 – 1972.

2. Rhododenol, a depigmentation-inducing phenolic compound, exerts melanocyte cytotoxicity via a tyrosinase-dependent mechanism, Pigment Cell Melanoma Res. 27 (2014) 754 – 763.

3. Tyrosinase-catalyzed oxidation of Rhododendrol produces 2-methylchromane-6,7-dione, the putative ultimate toxic metabolite : Implications for melanocyte toxicity, Pigment Cell Melanoma Res. 27 (2014) 744 – 753.

4. a) Biochemical, cytological, and immunological mechanisms of rhododenol-induced leukoderma, Journal of Dermatological Science, 77 (2015) 146 – 149. b) 4-(4-Hydroxypenyl)-2-butanol (rhododendrol) activates the autophagy-lysosome pathway in melanocytes : Insights into the mechanism of rhododendrol-induced leukoderma, Journal of Dermatological Science, 77 (2015) 182 – 192.

5. The mechanism of melanocyte-specific cytotoxicity induced by phenol compounds having a prooxidant effect, relating to the appearance of leukoderma, Biomed. Research International, (2015) Article ID 479798.

6. Depigmenting Activity and Low Cytotoxicity of Alkoxy Benzoates or Alkoxy Cinnamate in Cultured Melanocytes, Chem. Pharm. Bull. 51 (2003) 1085 – 1088.

7. Anti-melanogenic efficacy of melasolv (3,4,5-trimethoxy cinnamate Thymol Ester) in melanocyte and three-dimensional human skin equivalent, Skin Pharmacology and Physiology, 30 (2017) 190 – 196.

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